Aplicación del Método Extendido de Hildebrand a la solubilidad de la mitomicina C en mezclas etanol + agua

In this work, we applied the extended Hilderband solubility approach (EHSA) to evaluate the solubility of mitomycin C in ethanol-water mixtures at 293.15 K. We report the experimental solubility and some of the drug’s fusion properties that were used for the calculations in the extended Hilderband approach. In particular, EHSA presents good predicative properties by means of a regular fifth-degree polynomial for interaction parameter W in a function of the solubility parameter of solvent mixtures without the drug.En este trabajo se aplicó el método extendido de solubilidad de Hildebrand (MESH) para evaluar la solubilidad de mitomicina C en mezclas etanol + agua a 293,15 K. Se reporta la solubilidad experimental y algunas propiedades de fusión de éste fármaco que fueron utilizados para los cálculos del método extendido de Hildebrand. En particular, EHSA presenta un buen carácter predictivo mediante el uso de un polinomio regular de orden cinco para el parámetro de interacción W en una función del parámetro de solubilidad de mezclas cosolvente libre de fármaco

Método extendido de hildebrand en la estimación de la solubilidad de la indometacina en mezclas acetato de etilo + etanol

La indometacina (IMC) es un anti-inflamatorio no esteroidal de amplio uso en la actualidad, sin embargo, sus propiedades fisicoquímicas aún no han sido estudiadas en su totalidad. En la presente investigación, se aplicó el método extendido de solubilidad de Hildebrand (MESH) al estudio de la solubilidad de la IMC en mezclas binarias acetato de etilo + etanol a 298,15 K. Se obtuvo una adecuada capacidad predictiva del MESH al utilizar un modelo polinómico regular de quinto orden, relacionando el parámetro de interacciónWcon el parámetro de solubilidad de las mezclas solventes. Sin embargo, las desviaciones obtenidas en la solubilidad estimada, fueron de magnitud semejante a las obtenidas al calcular esta propiedad directamente, utilizando una regresión empírica regular del mismo orden, de la solubilidad experimental del fármaco en función del parámetro de solubilidad de las mezclas disolventes

Polymeric drug delivery systems: aspects of core and shell of nanocarriers from polyesters, poly(ester amide)s or poly(2–oxazoline)s

Hydrophobe Wirkstoffe weisen häufig eine schlechten Bioverfügbarkeit und Transporteffizienz auf. Diese Nachteile können durch ein optimiertes Nanoträgersystem kompensiert werden. Hierfür sind polymerbasierte Mizellen und Nanopartikel mit einem hydrophoben Kern besonders geeignet. Die Personalisierung des jeweiligen Polymergrundgerüsts sollte jedoch unter Beachtung der kausalen Zusammenhänge erfolgen. In diesem Zusammenhang wurden in der vorliegenden Dissertation ausgewählte Kandidaten der Polyester, Polyesteramide und Poly(2-ethyl-2-oxazolin)e untersucht. Neben ihrer Synthese, wurden diese Materialien hinsichtlich ihrer Anwendung als Nanocarrier und Struktur–Eigenschafts–Beziehungen bewertet. Die konstante hydrophile-hydrophobe-Balance wurde für wohldefinierte Poly(ɛ–caprolacton)-Analoga mit unterschiedlicher Mikroarchitektur validiert. Trotz unterschiedlicher thermischer Polymereigenschaften wurden vielversprechende Nanopartikel mit gleicher Größe und ausgezeichneter Langzeitstabilität erhalten. Eine Polyesteramid-Bibliothek wurde durch die Polyaddition von acht Dicarbonsäuren und 2,2`-Bis(2-oxazoline) erzeugt. Im Anschluss wurden die geeigneten Materialien in einer Kompatibilitätsstudie mit dem hydrophoben, antientzündlichen Wirkstoff Indomethacin untersucht. Formulierbarkeit des Polymers, aber auch die Kompatibilität der Kernkomponenten in Bulk hatten beide einen signifikanten Einfluss auf die Qualität der beladenen Nanoträger. Die Einführung einer hydrophilen Stealth-Schale erfolgte im Makromonomeransatz durch Kombination der kationischen Ringöffnungspolymerization und einer kontrollierten, radikalischen Polymerisation. Resultierende Kern-Schale-Mizellen basierend auf dem hydrophoben Poly(methylmethacrylat)-Rückgrat und hydrophilien Seitenketten aus Oligo(2-ethyl-2-oxazolin) wurden in Abhängigkeit der variierenden Rückgrat-Endgruppe untersucht. Mittels intravitaler Mikroskopie wurde ein Endgruppeneinfluss auf die Leberzellspezifität in Mausstudien festgestellt

Estudio fisicoquímico de la solubilidad de la indometacina en algunas mezclas disolventes

En este trabajo se presenta información respecto al estudio fisicoquímico del proceso de solución de la Indometacina en mezclas etanol + agua y etanol + acetato de etilo a varias temperaturas, con el fin de incrementar la información disponible acerca de este compuesto de interés farmacéutico.Partiendo de los datos experimentales de solubilidad se determinaron las funciones aparentes de solución (energía de Gibbs, entalpía y entropía) mediante el uso de las ecuaciones de van´t Hoff y Gibbs.La solubilidad de la Indometacina aumenta a medida que se incrementa la concentración de cosolvente en la mezcla etanol + agua alcanzándose la máxima solubilidad en el etanol puro. Para las mezclas etanol + acetato de etilo, la máxima solubilidad se alcanza en la concentración 0,3 en fracción másica de etanol. El cambio de entalpía estándar aparente es positivo en todas las mezclas disolventes y en los tres solventes puros, indicando que el proceso de solución es endotérmico. Mediante análisis de compensación entálpica-entrópica, ΔG0soln vs ΔH0soln para el proceso de solución, se obtiene una relación no lineal, con pendiente negativa a partir del agua pura hasta 0,50 en fracción másica de etanol y positiva desde esta composición hasta el etanol puro. Para el caso de las mezclas etanol acetato de etilo la pendiente es positiva en todos los casos.Finalmente, se desafiaron los modelos, Extendido de Hildebrand (MESH), log-lineal (Y and R) y una extensión de este último, el modelo de Jouyban and Acree (J and A) para la predicción de la solubilidad de la Indometacina en las mezclas disolventes en estudio, obteniéndose un buen carácter predictivo para el caso del MESH y desviaciones tanto positivas como negativas para los modelos log-lineal y J and A respecto a la solubilidad logarítmica experimental.Abstract. This work presents information regarding the physicochemical study of the process of solution of Indomethacin in ethanol + water and ethanol + ethyl acetate mixtures at various temperatures in order to increase the information available about this compound of pharmaceutical interest. Based on the experimental solubility data by using the equations of van't Hoff and Gibbs, the apparent solution functions (Gibbs energy, enthalpy and entropy) were determined. The solubility of Indomethacin increases with increasing the concentration of co-solvent in the mixture ethanol + water reaching the maximum solubility in pure ethanol. In the mixtures ethanol + ethyl acetate, the maximum solubility is obtained in the mixture with 0.3 mass fraction of ethanol. The apparent standard enthalpy change is positive in all solvent mixtures and three neat solvents, indicating that the solution process is endothermic. By means of enthalpy-entropy compensation analysis, ΔG0soln vs ΔH0soln,for solution process, a nonlinear relationship is obtained with negative slope from pure water to 0.50 mass fraction of ethanol and positive from this composition to ethanol. In the case of ethanol + ethyl acetate mixtures the slope obtained is positive in all cases.Finally, the following models were challenged Extended Solubility Hildebrand Approach (ESHA), log-linear (Y and R) and an extension of the latter, the Jouyban and Acree model (J and A), all intended to the prediction of the solubility of Indomethacin in solvent mixtures studied, obtaining a good predictive value for the case of ESHA and both positive and negative deviations for log-linear and J and A models with respect to the experimental solubility.Maestrí

Mecanismo de acción y óptima selección de codisolventes en formas farmacéuticas

La solubilidad es una propiedad físico-química inherente de los principios activos. El reconocimiento de los factores que llevan a cabo el proceso de solubilidad constituyen una exigencia importante en el ámbito de la tecnología y desarrollo de sustancias farmacéuticas. El objetivo de esta memoria es la caracterización de la solubilidad de cuatro sustancias activas (alopurinol y probenecid, que se utilizan para el tratamiento de la hiperuricemia y sus complicaciones, y metamizol magnésico y el naproxeno sódico como analgésico y / o antipirético) en una batería de mezclas disolventes en las que se varia el porcentaje de mezcla de los disolventes, que cubren una amplia gama de polaridad (14-48MPa1 / 2), y a varias temperaturas (15-35 º C). La solubilidad experimental se determina en primer lugar, en concentraciones saturadas a varias temperaturas y diferentes mezclas de codisolventes, mediante técnicas espectrofotométricas. Los perfiles de solubilidad están representados por la solubilidad experimental, expresada en fracción molar, frente parámetro de solubilidad disolvente, el cuál representa la polaridad del disolvente en etanol-agua, acetato de etilo-etanol y hexano-acetato de etilo. El perfil de solubilidad puede estar relacionado con la polaridad de cada fármaco. Se pueden encontrar uno o dos máximos de solubilidad; dos picos son indicativos de efecto camaleónico, que se puede describir cuantitativamente en términos de formación de la cavidad y de interacciones específicas y no específicas, representada por el parámetro de solubilidad de Hildebrand y parámetros de solubilidad ácido-base.Por otra parte, el parámetro de solubilidad de los fármacos y otras características que pueden dar una idea del comportamiento soluble de un fármaco, son determinados y caracterizados para todas las sustancias de estudio.Los modelos de predicción de la solubilidad son una herramienta diseñada para ahorrar recursos económicos y logísticos para la estimación teórica de la solubilidad. Varios modelos matemáticos de predicción de solubilidad se prueban en este trabajo, lo que demuestra que la aplicación de los modelos de estimación de la solubilidad, constituyen una ventaja útil.Otro elemento que afecta el mecanismo que gestiona la solubilidad de los solutos, son los factores termodinámicos. Las magnitudes termodinámicas se estudian ampliamente en este trabajo. Entalpía, entropía y energía libre de Gibbs en la disolución, mezcla o proceso de transferencia serán determinados.Un análisis de la compensación entalpía-entropía confirma la existencia de dos mecanismos diferentes implicados en la solubilidad. Se han encontrado relaciones entalpía- energías de disolución no lineales para el alopurinol y el probenecid, cambiando la pendiente de positivo a negativo en determinadas proporciones. El análisis de compensación para estos medicamentos muestra que en las regiones polares, la estructura de la propia mezcla determina la solubilidad, mientras que a concentraciones de codisolvente mayores, las interacciones soluto-disolvente son el mecanismo dominante dependiendo de la naturaleza del soluto. Los dos derivados salinos muestran un comportamiento lineal en la relación calor de disolución frente a la composición de la mezcla, donde se observa un máximo definido. Estos medicamentos tienen un único máximo de solubilidad, en donde el pico se localiza en la región de agua-etanol. Una compensación entalpía-entropía lineal se observó en las dos fracciones de mezcla, sin embargo, un cambio en la pendiente sugieren que el cambio de solubilidad es determinado por un solo mecanismo: entalpía

Mecanismo de acción y óptima selección de codisolventes en formas farmacéuticas

La solubilidad es una propiedad físico-química inherente de los principios activos. El reconocimiento de los factores que llevan a cabo el proceso de solubilidad constituyen una exigencia importante en el ámbito de la tecnología y desarrollo de sustancias farmacéuticas. El objetivo de esta memoria es la caracterización de la solubilidad de cuatro sustancias activas (alopurinol y probenecid, que se utilizan para el tratamiento de la hiperuricemia y sus complicaciones, y metamizol magnésico y el naproxeno sódico como analgésico y / o antipirético) en una batería de mezclas disolventes en las que se varia el porcentaje de mezcla de los disolventes, que cubren una amplia gama de polaridad (14-48MPa1 / 2), y a varias temperaturas (15-35 º C). La solubilidad experimental se determina en primer lugar, en concentraciones saturadas a varias temperaturas y diferentes mezclas de codisolventes, mediante técnicas espectrofotométricas. Los perfiles de solubilidad están representados por la solubilidad experimental, expresada en fracción molar, frente parámetro de solubilidad disolvente, el cuál representa la polaridad del disolvente en etanol-agua, acetato de etilo-etanol y hexano-acetato de etilo. El perfil de solubilidad puede estar relacionado con la polaridad de cada fármaco. Se pueden encontrar uno o dos máximos de solubilidad; dos picos son indicativos de efecto camaleónico, que se puede describir cuantitativamente en términos de formación de la cavidad y de interacciones específicas y no específicas, representada por el parámetro de solubilidad de Hildebrand y parámetros de solubilidad ácido-base.Por otra parte, el parámetro de solubilidad de los fármacos y otras características que pueden dar una idea del comportamiento soluble de un fármaco, son determinados y caracterizados para todas las sustancias de estudio.Los modelos de predicción de la solubilidad son una herramienta diseñada para ahorrar recursos económicos y logísticos para la estimación teórica de la solubilidad. Varios modelos matemáticos de predicción de solubilidad se prueban en este trabajo, lo que demuestra que la aplicación de los modelos de estimación de la solubilidad, constituyen una ventaja útil.Otro elemento que afecta el mecanismo que gestiona la solubilidad de los solutos, son los factores termodinámicos. Las magnitudes termodinámicas se estudian ampliamente en este trabajo. Entalpía, entropía y energía libre de Gibbs en la disolución, mezcla o proceso de transferencia serán determinados.Un análisis de la compensación entalpía-entropía confirma la existencia de dos mecanismos diferentes implicados en la solubilidad. Se han encontrado relaciones entalpía- energías de disolución no lineales para el alopurinol y el probenecid, cambiando la pendiente de positivo a negativo en determinadas proporciones. El análisis de compensación para estos medicamentos muestra que en las regiones polares, la estructura de la propia mezcla determina la solubilidad, mientras que a concentraciones de codisolvente mayores, las interacciones soluto-disolvente son el mecanismo dominante dependiendo de la naturaleza del soluto. Los dos derivados salinos muestran un comportamiento lineal en la relación calor de disolución frente a la composición de la mezcla, donde se observa un máximo definido. Estos medicamentos tienen un único máximo de solubilidad, en donde el pico se localiza en la región de agua-etanol. Una compensación entalpía-entropía lineal se observó en las dos fracciones de mezcla, sin embargo, un cambio en la pendiente sugieren que el cambio de solubilidad es determinado por un solo mecanismo: entalpía

Thermodynamics of Mobile Order Theory: Solubility and Partition Aspects

The purpose of this thesis is to analyze the thermochemical properties of solutes in nonelectrolyte pure solvents and to develop mathematical expressions with the ability to describe and predict solution behavior using mobile order theory. Solubilities of pesticides (monuron, diuron, and hexachlorobenzene), polycyclic aromatic hydrocarbons (biphenyl, acenaphthene, and phenanthrene), and the organometallic ferrocene were studied in a wide array of solvents. Mobile order theory predictive equations were derived and percent average absolute deviations between experimental and calculated mole fraction solubilities for each solute were as follows: monuron in 21 non-alcoholic solvents (48.4%), diuron in 28 non-alcoholic solvents (60.1%), hexachlorobenzene (210%), biphenyl (13.0%), acenaphthene (37.8%), phenanthrene (41.3%), and ferrocene (107.8%). Solute descriptors using the Abraham solvation model were also calculated for monuron and diuron. Coefficients in the general solvation equation were known for all the solvents and solute descriptors calculated using multilinear regression techniques

Estudio termodinámico de la solubilidad de algunas sulfonamidas en mezclas cosolventes

Se determinó la solubilidad de sulfadiazina, sulfamerazina y sulfametazina en diferentes mezclas cosolventes n-alcohol + agua entre 293,15 K y 313,15 K, y se calcularon las respectivas funciones termodinámicas de solución. Los parámetros de solvatación preferencial de los fármacos se derivaron a partir de sus propiedades termodinámicas de solución por medio de los métodos de las integrales inversas de Kirkwood-Buff (Inverse Kirkwood-Buff integrals IKBI) y cuasi-reticular cuasi-químico (Quasi-Lattice Quasi-Chemical, QLQC). A partir de los estudios acerca del efecto del solvente, se encontró que estos fármacos son sensibles a los efectos específicos de solvatación preferencial. El para ́metro de solvatación preferencial por metanol, δx1,3, es negativo en mezclas ricas en agua pero positivo en los demás casos, y en el caso de los otros alcoholes (etanol y n-propanol) el parámetro de solvatación preferencial es negativo en mezclas ricas en agua al igual que en mezclas ricas en el n-alcohol, y positivo en mezclas de composiciones intermedias. Es conjeturable que, en mezclas ricas en agua la hidratación hidrofóbica en torno a los anillos aromáticos y/o grupos metilo juega un papel relevante en la solvatación de los fármacos, mientras que en mezclas ricas en etanol y n-propanol, el parámetro de solubilidad podría estar influenciando en mayor proporción la hidratación de los fármacos. Se observaron relaciones entálpicas-entrópicas no lineales al graficar la entalpía en función de la energía de Gibbs de solución. Las gráficas ∆solnH0 vs. ∆solnG0 muestran dos tendencias diferentes en función de la pendiente obtenida, una pendiente negativa indica una conducción entrópica y una pendiente positiva indica una conducción entálpica. Por otro lado, se observó la relación de entalpía-entropía lineal en una gráfica de entalpía frente a la entropía de la solución también, en este caso la pendiente superior a uno indica que el mecanismo de conducción es la entalpía y la pendiente inferior a uno indica que el mecanismo de conducción es la entropía De otro lado, los valores estimados de solubilidad, obtenidos mediante el uso de modelos semiempíricos presentan desviaciones notables con respecto a los valores experimentales. Estos resultados demostraron la necesidad de mejorar las estrategias teóricas para estimar esta propiedad, demostrando además la gran importancia de la determinación experimental de la solubilidad de los fármacos en aquellas mezclas cosolventes útiles en métodos de purificación y en el diseño de formas de dosificación.Abstract. The equilibrium solubility of sulfadiazine, sulfamerazine and sulfamethazine in different n- alcohol + water binary mixtures at temperatures from 293.15 K to 313.15 K was determined and the respective thermodynamic quantities of solution were calculated. Additionally, the preferential solvation parameters of the drug were derived from their thermodynamic solu- tion properties by means of the inverse Kirkwood-Buff integral (IKBI) and the quasi-lattice quasi-chemical (QLQC) methods. From solvent effect studies, it was found that these drugs are sensitive to specific solvation effects. The preferential solvation parameter by methanol, δx1,3 is negative in water-rich but positive in other mixtures; otherwise, in the case of the others two alcohols (ethanol and n-propanol) the preferential solvation parameter is negative in water-rich mixtures and n-alcohol-rich too, and positive in mixtures of intermediate compositions. It is conjecturable that in water-rich mixtures the hydrophobic hydration around aromatic rings and/or methyl groups plays a relevant role in the drug solvation while in ethanol-rich and n-propanol-rich mixtures the solubility parameter is more responsible for the drug solvation. A nonlinear enthalpy-entropy relationships were observed in plots of enthalpy vs. Gibbs energy of solution. The plot of ∆solnH0 vs. ∆solnG0 show two different trends according to the slope obtained, the negative slope indicate that the driving mechanism is the entropy and positive slope indicate that the driving mechanism is the enthalpy. Otherwise, the linear enthalpy-entropy relationship was observed in a plot of enthalpy vs. entropy of solution too, in this case slope higher than one indicate that the driving mechanism is the enthalpy and the slope lower than one indicate that the driving mechanism is the entropy. On the other hand, the estimated solubility values obtained using semi empiric models pre- sent notorious deviations with respect to the experimental values. These results demonstrated that it is necessary to improve the theoretical strategies for estimating this property, and more over, they also demonstrated the great importance of the experimental determination of drugs solubility in those cosolvent mixtures useful in purification methods and dosage forms design.Doctorad

STUDIES OF SOLUBILIZATION OF POORLY WATER-SOLUBLE DRUGS DURING \u3ci\u3eIN VITRO\u3c/i\u3e LIPOLYSIS OF A MODEL LIPID-BASED DRUG DELIVERY SYSTEM AND IN MIXED MICELLES

Lipid-based drug delivery systems (LBDDSs) are becoming an increasingly popular approach to improve the oral absorption of poorly-water soluble drugs. Several possible mechanisms have been proposed to explain the means by which LBDDSs act in vivo to enhance absorption. The goal of the current dissertation is to provide a better understanding of one proposed mechanism; the capability of lipoidal components in LBDDS formulations to create and maintain a drug in a supersaturated state under simulated GI conditions. Moreover, molecular details of equilibrium solubilization of a drug in a series of model lipid assemblies were examined. The results of these studies will aid formulators in choosing the optimal LBDDS to improve oral absorption of poorly water-soluble drugs. Time-dependent solubilization behavior of progesterone, 17β-estradiol and nifedipine in a simple model LBDDS composed of Polysorbate 80 was assessed employing the in vitro dynamic lipolysis model. The results illustrated the extent to which the supersaturated state was dependent on the extent of lipolysis of Polysorbate 80 and the initial drug concentration. Area-under-the curve-supersaturation was proposed as a means of quantifying the time-dependent extent of supersaturation in LBDDSs in simulated intestinal conditions. Concurrently, a series of model mixed micellar solutions, composed of Polysorbate 80 and oleic acid, were prepared to represent the lipid assemblies produced during the lipolysis experiments. The ability of these aggregates to solubilize progesterone, 17β-estradiol and nifedipine were evaluated and the aggregate/water partition coefficients were determined. The Treinor model was found to successfully fit the partition coefficients of the drugs in a range of mixed micelles. The equilibrium solubility of drugs in the mixed micelles was calculated and compared to that found under lipolytic conditions. The best agreement between calculated and experimental conditions was observed for nifedipine. These studies have established a foundation for the evaluation of time-dependent extent of supersaturation with more complex LBDDS formulations exposed to lipolytic conditions

Probes of tocopherol biochemistry: fluorophores, imaging agents, and fake antioxidants

The body has many defence systems against reactive radical species, but none are as crucial in the protection of lipid membranes as vitamin E. As a result of a selection process mediated by the α-tocopherol transfer protein (α-TTP), α-tocopherol is the only form of vitamin E retained in the body. This chaperon protein has been well studied because of its role in vitamin E transport. Furthermore, malfunctions of α-TTP cause vitamin E deficiency leading to ataxia and other neurodegenerative disease. Protection of neuronal tissue is critical and is reflected in the high retention of α-tocopherol in the central nervous system. Neuronal tissues receive α tocopherol from astrocytes, cells that are linked to hepatic tissue and able to express α-TTP, however the exact path of delivery between these cells is still unclear. A technique called fluorescent microscopy allows the tracking of fluorescent molecules in cells to find their location and interactions with other parts of the cell. The focus of this study is the synthesis of a fluorescent tocopherol analogue with a long absorption wavelength, high photostability, and that binds selectively to  α-TTP with high affinity. Most health benefits associated with vitamin E consumption are based on its capability to inhibit lipid peroxidation in cell membranes by scavenging reactive oxygen species (ROS). Oxidative damage in membranes puts cells in a “stressful” state, activating signalling events that trigger apoptosis. Vitamin E down-regulates apoptotic functions like inflammation, macrophage activation and cell arrest in a stressed state, returning the cell back to normal functioning. At the same time, vitamin E has a preventive effect for atherosclerosis, Alzheimer’s and cancer. With the deeper understanding of cell signalling processes associated with vitamin E the question arose whether protein interactions or the ROS scavenging is responsible for cell survival. To test this hypothesis, a non-antioxidant but α-TTP binding tocopherol analogue was synthesized and administered into oxidatively stressed, α-TTP deficient cells. If the cells were unable to restore homeostasis and stop apoptosis with the new molecule, this would suggest that the antioxidant function of α-tocopherol is the reason for survival. Cancer is regarded as one of the most detrimental diseases with a high mortality rate. One key aspect in medical research is the increased drug specificity towards targeting cancer. Chemotherapy applies cytotoxic compounds, which weaken the immune system because both malignant and healthy cells are destroyed. The specificity of the anti-cancer drugs are enhanced when encapsulated into liposomes that bear target-directing molecules such as antibodies which recognize cancer cell specific antigens on the cell membrane. The question remains if the encapsulated drug reaches the cancer or not. Magnetic resonance imaging (MRI) and computed tomography (CT) are used to find malignant tissue in the body. CT imaging uses highly charged X-ray particles to scan the patient, possibly having damaging cytotoxic effects. Obtaining MRI results require the use of contrast agents to enhance the quality of images. These agents are based on transition metals, which potentially have chronic toxicity when retained in the body. Alternatively short-lived radiotracers that emit a γ-photon upon positron decay are used through a process called positron emission tomography (PET). Rapid decay times make the use of PET a less toxic alternative, however the decay products might be toxic to the cell. For this reason a vitamin E based PET agent was created, which produces naturally safe decay products based on known metabolites of vitamin E, useful to track liposomal delivery of chemotherapeutic agents. This work describes the non-radioactive synthetic procedures towards a variety of vitamin E PET analogues. The cytotoxicity of the most promising vitamin E PET tracer was evaluated along with its synthetic byproducts